文献汇报：吡啶去芳构化实现骨架扩大

大家好呀，今天给大家分享一篇关于骨架编辑（skeletal editing）的论文，发表在近期的JACS上。具体来说，这篇文章讲的是利用吡啶骨架扩大实现1,2-二氮䓬（䓬 zhuo, 意为环庚三烯正离子）的合成，也即吡啶的去芳构化。

首先来介绍一点相关背景。

杂环骨架在生物活性分子中普遍存在，他们往往有着特殊的性质，在药物开发中有着巨大的潜力。其中，吡啶结构在大量的药物分子中非常常见。

与之相反的是，七元氮杂环如1,2-二氮䓬就研究的很少。已知的合成1,2-二氮䓬的方法严重依赖于巧妙设计的1,5-二亲电体和肼的反应，并且底物受限以及合成步骤冗长都严重影响了该类化合物的应用。

骨架编辑作为一种合成手段，是近些年来有机合成领域的热点之一。通过插入、删除或置换原子来编辑芳环骨架，会明显缩短反应时间和步骤。

为了合成1,2-二氮䓬，前人做了大量的相关工作。如Streith和Cassal课题组首先利用光化学重排的方法实现了该转化。之后其他课题组做了一些拓展工作。然而这些方法存在步骤冗长，纯化困难等缺点，大大限制了这一领域的发展。

在该工作中，作者利用光化学手段，实现了以吡啶作为原料，“一锅法”合成目标产物并建立了合成1,2-二氮䓬这类化合物的标准化方法。实验证明，这个（用激光笔）二氮杂是唯一的关键中间体。

其实，这个方法是基于很老文献上的工作，该新方法让合成二氮杂䓬领域重新焕发出光彩，因此我称之为“老树开新花”。

该工作刚开始以1-氨基吡啶叶立德作为起始原料。反应在DMSO中，365nm紫外光照射下可以得到目标产物。以下是部分底物范围，可以看到，除了硝基强吸电子基团不反应外，其它苯环上的基团，包括给电子和吸电子基，都能给出一般到优秀的产率。而且，N上的取代基也不局限于酮羰基，磺酰基和酯基都能兼容。吡啶环上有取代基也能实现该转化。

之后，作者将目光聚焦于“一锅法”，尝试从吡啶直接得到1,2-二氮䓬。首先作者以22为起始原料，通过条件优化，最高可得到84%的产率。基于已经建立的最优条件，他们又找到更合适的胺化试剂MSH，通过增加第一步的温度和溶剂浓度，就可以实现直接从吡啶得到二氮䓬的转化。

接下来，作者又探索了“一锅法”条件下的底物范围。以下是部分例子。我们可以看到，吡啶上的取代基，包括烷基、烷氧基、酯、酰胺以及杂环都可以很好的兼容，并且一些药物分子也可以在最优条件下得到最终的扩环产物。我想强调的是，2,2'-联吡啶作为底物时，同时可以得到一般产物和过反应产物，即当其中第一个吡啶反应后，另一个还能继续反应。另外，从产物57可以看出，该反应倾向于与富电子的吡啶环反应。

下面介绍的是相关应用。在碱性条件下，Fmoc保护的二氮䓬可以快速脱保护。此外，二氮䓬还可以进行C和N的亲核加成反应，以及Pd催化的Suzuki-Miyaura偶联。有意思的是，当TMS-Cl存在时，吡啶叶立德可以进行缩环反应，生成吡唑。当使用氘代的叶立德时，相同条件下，可得到氘代的吡唑环，该方法提供了廉价获得氘代吡唑的途径。

为了深入研究该反应转化机制，作者进行了以下机理研究实验。

紫外-可见光实验表明，不同R基团取代的吡啶叶立德吸收波长大致在350nm，这也是为什么反应中用紫外光的原因。

另外，哈米特曲线实验得到的ρ值，小于-1，这与决速步中负电荷丢失相符合。

作者还进行了动力学研究，KIE值为0.86，表明是逆二级动力学同位素效应。这意味着该反应决速步经历了吡啶环碳原子由sp²杂化到sp³杂化的转变过程。

作者发现，当叶立德在还原条件下，可以回收得到对应的吡啶和Ts胺，很显然它们来自于N-N键断裂。

随后，为了弄清楚单线态叶立德与三线态的竞争关系，作者使用TX作为光敏剂，它是能量转移催化剂可以在紫外光下使原料激发至三线态。环己烯作为氮宾捕捉试剂。他们发现，随着光敏剂量的增加，与环己烯反应的产物氮杂环丙烷也随之增加。这表明，光敏剂的存在抑制了扩环产物二氮䓬的生成。

基于以上机理研究实验，作者提出了以下机理。

吡啶叶立德被紫外光激发至单线态，经过Mannich反应途径生成二氮杂中间体，其经过价键异构形成最终的七元氮杂环。然而，如果有光敏剂存在时，通过能量转移过程，叶立德会被激发至三线态，接着N-N单键均裂生成吡啶和氮宾。随后氮宾被环己烯捕获形成氮杂环丙烷。

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