自由基的亲和性：如何判断自由基是亲核试剂还是亲电试剂

本文章目的

旨在给出一种定性的方式，仅通过各类型自由基的结构来识别和预测自由基是亲核的还是亲电的。

本文章探究范围

仅限瞬态自由基。主要讨论碳中心烷基自由基、α-杂原子烷基自由基、碳中心spⁿ 杂化自由基和杂原子中心自由基的亲核（电）性。

文末彩蛋：

附有判断自由基亲核（电）性的思维导图。

一、背景

在有机化学中，由于自由基中间体缺乏完整的八电子结构，通常会说自由基是缺电子的。从词义上讲，这么说倒没什么问题，但现代文献中，「缺电子」这个术语带有亲电性的意思。这会让我们认为所有的自由基应该都是亲电的，其实不然。事实上，研究自由基化学的业内人士早就知道许多自由基是具有亲核性的，而且有些时候亲核性还很强。

1、前人侧重于定量的方法

自由基化学在过去十几年里迎来了「第二春」，这部分得益于光氧化还原催化、电化学和其他各种合成技术的发展。涉及自由基中间体的转化不断被合成和药物化学实验室报导，并越来越多地应用到制药行业中。

鉴于这一领域的快速发展，考虑自由基亲和性的概念还是很有必要的，也就是要弄明白给定自由基到底是倾向于充当亲核试剂还是亲电试剂。除了Giese关于烯烃自由基加成的开山性综述外，自由基亲和性的概念前人已经做过大量讨论，这些工作为理解自由基在反应中的行为奠定了基础。但现有的报导更侧重于定量测量和理论计算等定量的方式。

理解自由基的亲和性对于从事化学学科研究的人是一项非常重要的技能，他们可以以此去发展和利用基于自由基的转化以及解决其中出现的问题，就比如去理解文献中涉及自由基的机理以及在设计反应时需要考虑自由基的亲和性。Reisman课题组在进行(+)-pleuromuilin全合成时所涉及到的自由基环化就是一个比较有代表性的例子（如下图）。

在该转化中，含有三个烯基和两个羰基的分子用二碘化钐处理后可以产生α-氧基自由基，理论上，它可以至少发生五种可能的分子内烯烃加成反应。有如此多可能的反应途径，如何预测反应的产物呢？用详细的热力学数据预测或许能帮助进行逆合成分析，但这非常耗时，并且准确性和实用性也有待商榷。

2、本文提供定性的方法

另一个替代方案是，基于经验（文献报导），通过分析给定自由基的反应性来判断自由基的亲和性，即分析它是否能与富电子或缺电子基团有效反应。

如此，就可以根据自由基与反应对象的反应倾向来判断该自由基是亲核试剂还是亲电试剂。这种方法仅通过分析自由基的结构和反应环境就可以预测自由基的亲和性，不需要复杂的分析和计算，仅掌握一些基本的规则就可以对自由基的亲核性或亲电性进行预测。本文章提供的对自由基亲和性预测的方法得到了理论计算和Giese等人的动力学实验支持。

3、两亲自由基

由于自由基中间体是高活性物种，自由基反应中的成键过程往往是非常放能的。根据Hammond假设，反应的过渡态结构与起始原料相似，所以自由基对反应对象的立体结构和电子效应较不敏感。

事实上，一些自由基显示出一定程度的两亲性，所以不能简单说这个自由基只是亲电的或只是亲核的，而要根据其在具体反应中的行为来判断（本文所讲的判断自由基亲和性的定性方法主要是基于经验，对多数情况是适用的）。特别是对于一些分子内反应，一些自由基甚至能与「无偏向的」或「不匹配的」反应物反应。

或者，如果一个自由基没有电性匹配的反应对象，它就会通过多种方式分解，其中最常见的是发生在溶剂中的氢原子转移（HAT）。通过对自由基亲和性的理解，我们就可以鉴别这些情况，有时候也可以弄明白，为什么有些自由基在给定条件下可能无法有效地反应，从而帮助我们去通过优化条件来促进自由基转化。

二、对各类型自由基的亲和性判断

1、碳中心烷基自由基

碳中心烷基自由基是有机化学中最常见的自由基类型。烷基自由基通常指的是，单占分子轨道（SOMO）主要是未杂化p轨道的体系。需要指出的是，烷基自由基的SOMO所对应的碳是sp²杂化并且该自由基处在p轨道上，这个与后文提到的芳基自由基处于sp²杂化轨道上相区别。烷基自由基可以通过其它烷基的超共轭效应给电子来稳定，烷基越多，对应的自由基就越稳定。

此外，这种给电子的效应使得自由基具有亲核性。然而，具有π*轨道的基团，如腈基，它可以从SOMO接受电子，或者说它可以降低SOMO的电子云密度，使未成对的电子离域，从而增强了稳定性，但同时也失去了一些亲核性。

三级烷基自由基由于有三个给电子烷基，所以有很强的亲核性。需要说明，我们一般认为有大体积基团的强碱如叔丁醇钾（tBuOK），二异丙基氨基锂（LDA）是无亲核性的，就是因为对应的负离子位阻太大。

但三级烷基自由基的亲核性并不受位阻影响，这个现象可以通过Hammond假设合理解释，即过渡态结构与起始原料相似，与反应物成键键长较长，在叔丁基自由基加成到丁烯酮的反应（即Giese反应）中这个键长是2.25 埃。

以下是不同烷基自由基亲和性的总结

1）甲基自由基：两亲性，倾向于亲核性。甲基自由基很不稳定，反应性非常强，通常对加成到富电子或贫电子的烯烃并没有偏向，但现有的一些报导表明甲基自由基是亲核试剂。

2）一级和二级烷基自由基：亲核性。但一级自由基有1个吸电子基就可以变得亲电，二级自由基需要2个吸电子基可以变得亲电。

3）三级烷基自由基：亲核性。1个吸电子基仍保持亲核，但2个吸电子基就变得亲电。

2、α-杂原子烷基自由基

与杂原子相连的含SOMO碳原子就是α-杂原子自由基。影响该类自由基反应性的有两个因素：其一是杂原子的电负性，其二是π成键能力。大多数情况下，杂原子的π属性占据主导地位。

杂原子有两种方式可以与邻位的烷基自由基形成新的π作用。第一种涉及到有未成键电子对的杂原子，比如羟甲基自由基（如下图）。

这种类型的自由基通过孤对电子共振给电子来稳定，结果导致SOMO升高，增强了亲核性。第二种是杂原子有空π轨道，比如硼甲基自由基中的硼原子，通过共振离域稳定自由基，结果SOMO降低，亲电性增强。

α-杂原子烷基自由基中遇见最多的要数α-氧基和α-氨基自由基了。氧和氮原子都有未成键电子对，会导致邻位碳原子SOMO升高，从而变得亲核。另外，由于氧和氮原子大小与碳原子相似，轨道高度重叠，导致对电性影响很大。

结果就是，氧基和氨基自由基亲核性都非常强，是已知最强的亲核性自由基，近些年在有机化学中有着极为广泛的应用。

以下是不同α-杂原子烷基自由基亲和性的总结

1）α-氧基自由基：亲核性。有很强的亲核性。

2）α-氨基自由基：亲核性。是很强的亲核试剂，可以与缺电子的芳烃和烯烃加成。由于氮原子电负性比氧原子小，即使氮原子被保护基去活化，氨基自由基也表现出了非常强的亲核性。

3）α-S，α-F，α-Cl，α-Br，α-I自由基：亲核性。亲核性中等。

4）α-B，α-Si自由基：两亲性。三取代的α-B，α-Si自由基有亲核性；二取代的α-B，α-Si自由基有亲电性；一取代的α-Si自由基有亲电性。

5）多取代和全氟代自由基：两亲性。与富电子和贫电子化合物都可以反应，有亲核的性质，但主要是亲电性。

3、碳中心spⁿ 杂化自由基

与前文提到的烷基自由基SOMO主要在p轨道上不同，接下来说的，主要是考虑轨道杂化对自由基亲和性的影响。

首先，与相应的p轨道相比，s轨道处于更低的能级。因此，s和sp杂化轨道上的电子比在p轨道上的更接近原子核。这就导致这类自由基通常比一些相似取代的烷基自由基更亲电。

其次，具有更多s特征的杂化轨道能形成更强的键，并且断裂sp杂化或sp²杂化的碳原子的键能高于sp³杂化。SOMO是spⁿ杂化轨道的自由基通常比烷基自由基具有更高的能量。因此，spⁿ杂化轨道的自由基的反应通常是高度放能的，根据Hammond假设，过渡态来得更早，这就导致双亲性倾向增加。简而言之，spⁿ杂化轨道的自由基比大多数烷基自由基更有可能表现出两亲性。

芳基自由基的SOMO与芳环π体系垂直（如下图），二面角呈90°，这导致两者之间的相互作用最小，因此芳环上的取代基通常对相应自由基的亲和性影响很小。这个结果通常与对芳环反应性的主流观点相悖，这也是有时候研究者对芳基自由基的行为会产生困惑的原因。

以下是不同碳中心spⁿ 杂化自由基亲和性的总结

芳基自由基：两亲性。芳基自由基可作为亲电试剂，加成到金属中心或富电子芳烃上。也可作为亲核试剂，加成到贫电子芳烃或杂芳烃上。

芳杂环自由基：两亲性。芳杂环自由基即可作为亲核试剂也可作为亲电试剂，经常取决于反应介质的pH值。

烯基和炔基自由基：亲电性。通常为亲电性，可以加成到非活化π体系中。

酰基和亚胺基（imidoyl，含C=N）自由基：亲核性。尽管亚胺基自由基经常通过竞争反应β-裂解分解掉，但还是有罕见的亲核性。对于酰基和亚胺基自由基，他们都有未成键电子对，所以它们亲核。另外，由于旋转受阻，未成键电子对能够固定在一个构型里，从而能与SOMO的作用最大化，结果导致这类自由基亲核。

在两者中，亚胺基自由基更少见一些，增加的取代基导致有更多可能的分解途径。

4、杂原子中心自由基

尽管从本质上讲，杂原子自由基应属于无机的范畴，但他们在许多有机转化中扮演着重要角色。本文通过杂原子自由基加成到π体系的反应性来确定其亲和性。另外本文主要讨论氧、氮、硫、硼、硅、磷、氯、溴和锡自由基，是因为他们是有机化学中遇到最多的杂原子自由基。杂原子自由基的亲和性可以通过杂原子与碳原子的电负性比较来预测。

Pauling电负性值表明，硼、硅和锡自由基应该是亲核的（χ_p < 2.25），而氮、氧、硫、氯和溴应该是亲电的（χ_p > 2.25）。多数情况下，用这个简单的规则来预测杂原子自由基的亲和性，结果往往是出奇地准确。

氮、氧、氯和氟自由基被认为是目前所有研究的自由基里亲电性最强的。

以下是不同杂原子自由基亲和性的总结

O氧自由基：亲电性。氧自由基是不稳定且活性很高的物种，我们可以从氧原子有高电离能得知。氧自由基通常作为过氧化合物自由基引发剂的分解产物出现，有很强的亲电性，通常发生β-裂解和氢原子转移（HAT）而分解；但直接加成到富电子和电中性的π体系也有报导，只是很少见。

N氮自由基：亲电性。氮自由基主要有铵，亚胺（非含C=N的亚胺），酰胺自由基三种类型，有很强的亲电性，反应性很强，但相较于氧自由基，氮自由基更不容易发生裂解。正因如此，氮自由基在有机化学中极其有用。已有大量报导表明，氮自由基可以加成到富电子和电中性π体系上。值得一提的是，二取代的N中心自由基（亚胺）可以被质子化生成铵自由基，这种铵自由基亲电性更强。

B硼自由基：亲核性。硼在元素周期表2p区是个特殊存在，因为它有稳定的六电子构型和空p轨道。硼原子有空位点可以与亲核试剂配位而形成八电子物种，从而与2p区同属的元素在电子构型上达到相似。

Si硅自由基：亲核性。硅自由基由于可攫取卤原子生成烷基自由基而作为锡试剂的替代物，近些年引起了越来越多的关注。

S硫自由基：亲电性。

P磷自由基：亲电性。磷中心自由基在有机化学中要少见一些。主要有两类，一类是二取代磷自由基，除SOMO外还有未成键电子对；另一类是是氧化的含有P=O键的三取代磷自由基。

Cl氯自由基和Br溴自由基：亲电性。比较少见，因为它们活性很高，经常通过HAT途径快速分解掉。

Sn锡自由基：两亲性。锡自由基由于太稳定而可能被认为是持久性自由基。

三、预测流程图

判断各类型自由基亲核（电）性的思维导图，红色代表亲核性，蓝色代表亲电性，紫色代表两亲性。